L'Interstate 581 (I-581) est une autoroute collectrice de l'I-81 à Roanoke, en Virginie. Elle forme un multiplex sur toute sa longueur avec la US 220. Il est prévu qu'elle soit reliée à l'I-73.
L'I-581 se termine à la jonction avec Elm Avenue (SR 24) au centre-ville de Roanoke. La US 220 continue toutefois au sud.
L'autoroute débute au centre-ville de Roanoke et se dirige vers le nord-ouest à travers des zones commerciales et résidentielles. Elle passe à côté de l'Aéroport régional de Roanoke–Blacksburg.